RESUMEN
El dengue es hoy la más
importante arbovirosis, por su gran carga de enfermedad
e implicaciones sociales. El mosquito Aedes aegypti,
su principal transmisor convive con el hombre en su
hábitat domestico y peridoméstico. El cuadro clínico es
de fiebre, cefalea, dolor retroocular, dolores
corporales, exantema y mucho decaimiento. El enfermo
puede empeorar súbitamente y presentar choque por
dengue, con grandes hemorragias digestivas y elevada
mortalidad. No existe droga antiviral, pero la muerte
puede evitarse mediante la infusión intravenosa precoz
de soluciones cristaloides. Algunos candidatos vacunales
están actualmente en ensayo clínico. La prevención
depende del control del vector, mediante educación
sanitaria y reordenamiento ambiental.
Palabras-clave:
Dengue, Dengue severo, Choque por dengue, Control de
vectores, Educación sanitaria, Reordenamiento ambiental.
Definición
El dengue es una
enfermedad viral, de carácter endémico-epidémico,
transmitida por mosquitos del género Aedes,
principalmente por Aedes aegypti, que constituye
hoy la arbovirosis más importante a nivel mundial en
términos de morbilidad, mortalidad y afectación
económica (Guzmán et al., 2004; Kindhauser, 2003) que
tiene diversas formas de expresión clínica: desde fiebre
indiferenciada (frecuente en niños) y fiebre con
cefalea, gran malestar general, dolores
osteomioarticulares, con o sin exantema, leucopenia y
algún tipo de sangrado hasta formas graves que –
habiendo comenzado con lo anterior – presenta choque
hipovolémico por extravasación de plasma, con
trombocitopenia moderada o intensa y con grandes
hemorragias en aparato digestivo y otras localizaciones.
También el dengue es capaz de expresarse mediante las
llamadas formas "atípicas" que son relativamente
infrecuentes y resultan de la afectación particularmente
intensa de un órgano o sistema: encefalopatía,
miocardiopatía o hepatopatía por dengue, entre otras
(Martínez, 1995; Martínez, 1997).
Etiología
El complejo dengue lo
constituyen cuatro serotipos virales serológicamente
diferenciables (Dengue 1, 2, 3 y 4) que comparten
analogías estructurales y patogénicas, por lo que
cualquiera puede producir las formas graves de la
enfermedad, aunque los serotipos 2 y 3 han estado
asociados a la mayor cantidad de casos graves y
fallecidos. Son virus constituidos por partículas
esféricas de 40 a 50 nm de diámetro que constan de las
proteínas estructurales de la envoltura (E), membrana
(M) y cápside (C), así como un genoma de acido
ribonucleico (ARN), También tienen otras proteínas no
estructurales (NS): NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B y
NS5-3. Los virus del dengue pertenecen al género
Flavivirus de la familia Flaviviridae (Gubler, 1998).
Los virus del dengue
y la respuesta del huésped
La inmunidad que deja
la infección por cada serotipo viral es duradera,
probablemente de pro vida y se expresa por la presencia
de anticuerpos (Ac) neutralizantes hemotípicos. No
existe inmunidad cruzada de serotipos, excepto durante
las primeras semanas o meses después de la infección
(Martínez, 1998). Sin embargo, cuando una persona tiene
Ac subneutralizantes contra uno de los virus del dengue
y es infectado por otro serotipo viral se produce una
respuesta infrecuente, casi exclusiva de la infección
por dengue: una amplificación dependiente de anticuerpos
(ADA) que se traduce en una elevada replicación viral y
aumento de la viremia, lo cual condiciona y favorece el
desarrollo la forma grave de la enfermedad (Guzmán et
al., 1992; Halstead, 2002).
Epidemiologia
Casi la mitad de la
población mundial está en riesgo de sufrir esta
infección por habitar en áreas tropicales y
subtropicales, así como más de 400 millones de viajeros
de Europa y Norteamérica que cada año cruzan las
fronteras y regresan a sus países procedentes de Asia,
África y América Latina (Wichmann et al., 2007; Pinazo
et al., 2008). La prevalencia mundial del dengue se ha
incrementado dramáticamente en los últimos años. Se
calculan 50 millones de infecciones por año, medio
millón de hospitalizados y más de 25 000 muertes.
Alrededor de 100 países han reportado, casos de dengue
y/u dengue hemorrágico y más de 60 lo hacen regularmente
todos los años (WHO, 1997; Jacobs, 2000), por lo cual la
Organización Mundial de la Salud (OMS) lo considera uno
de principales problemas de salud de la humanidad,
además de que produce gran afectación social y
económica). En la región de las Américas se ha producido
un incremento progresivo de casos de dengue durante las
tres últimas décadas (Kouri, 2006), habiéndose extendido
la enfermedad casi a la totalidad de los países (Figura
1).
Para que en una ciudad,
región o país se produzca transmisión de la enfermedad
tienen que estar presente de forma simultánea: el virus,
el vector y el huésped susceptible. El huésped cuando
está infectado y se encuentra en fase de viremia (de
cinco a siete días) constituye el reservorio de la
enfermedad. Todos los vectores conocidos que puedan
transmitir los cuatro serotipos del virus del dengue
pertenecen al género Aedes, de los cuales el
Aedes aegypti es el más importante. Esta especie
acompaña al ser humano dentro de la vivienda y en sus
alrededores, pues la hembra prefiere la sangre humana y
pica principalmente durante el día a una o varias
personas para procurar cada puesta de huevecillos, lo
cual realiza en depósitos naturales o artificiales de
agua, hasta que se convierten en larvas, pupas y
mosquitos adultos. La otra especie de importancia
epidemiológica es el Aedes albopictus, importado
desde Asia en neumáticos traídos a Estados Unidos y
actualmente presente en la mayoría de los países de la
Región de las Américas.
Los virus del dengue
solamente son capaces de infectar al hombre y primates
superiores si son introducidos por la picada del
mosquito-vector. Esta es la única vía de importancia
clinicoepidemiológica, pues el dengue no se transmite
por vía oral, respiratoria ni sexual, como otros virus.
No obstante, existe la infrecuente y aun poco
documentada transmisión vertical (Maroun et al., 2008) y
la recientemente notificada vía transfusional, muy rara,
al parecer (Blanco, 2008; Tambyah et al., 2008).
¿Por qué es una
enfermedad re-emergente a nivel mundial?
Por el incremento
inusitado del vector en las últimas décadas (Calisher,
2005). El Aedes aegypti es un mosquito domestico
o peridoméstico cuya hembra precisa de la sangre humana
para mantener su reproducción; que pone sus huevos en
depósitos de agua limpia o semi-limpia. Los huevos se
convierten en larvas y posteriormente en pupas hasta
emerger en forma adulta. La hembra infectante puede
vivir hasta dos meses y picar varias veces al día. Otros
mosquitos también han demostrado su competencia
vectorial, como el Aedes albopictus llamado "el
tigre asiático" que fue llevado a América hace dos
décadas y actualmente infecta varios países en Europa.
Existen los llamados
factores macrodeterminantes para explicar este
incremento del dengue a escala mundial: de tipo
climáticos – calentamiento global – y de tipo social,
como el aumento de la población mundial, la tendencia a
la urbanización desordenada, los viajes internacionales
y la pobreza expresada en problemas de vivienda,
educación, abasto de agua, recolección de desechos
sólidos y otros, así como la falta de programas
nacionales e internacionales efectivos contra esta
enfermedad y su vector (Gubler, 2005). Actualmente el
control del vector constituye la única estrategia para
la prevención del dengue.
Carga de enfermedad
La carga de enfermedad
expresada en años perdidos por discapacidad (DALYs) es
de 0.42 x 1000 habitantes lo cual es semejante a la
meningitis, el doble de hepatitis y un tercio de HIV/Sida.
En el Sudeste Asiático y Pacífico Occidental las tasas
de ataque llegan a 6 400 x 100 000 habitantes y allí –
durante décadas – los niños constituyeron hasta el 95%
de los casos, lo cual ahora ha cambiado y existe un
discreto predominio de adultos, tal como estaba
ocurriendo en Brasil y otros países suramericanos. En
fecha reciente, sin embargo, se ha producido un cambio
en la edad con la cual se enferma y agrava de dengue,
habiendo aumentado su frecuencia en la edad pediátrica (Teixeira
et al., 2008). Los efectos negativos a la economía están
dados por el elevado costo del control de epidemias, el
ausentismo laboral y escolar y afectaciones indirectas a
algunos países cuyos ingresos dependen del turismo,
entre otros.
Fisiopatología
Existen diversas
teorías patogénicas para explicar las formas graves del
dengue. Según la teoría secuencial, una segunda
infección producida por otro serotipo produce una
amplificación de la infección mediada por anticuerpos o
inmunoamplificación con una gran replicación viral y
aumento de la viremia, lo cual determina la gravedad de
la enfermedad (Cummings et al., 2005). Otras teorías
consideran que las diferencias en la patogenicidad de
las cepas virales explican las formas graves del dengue
(Anantapreecha et al., 2005). En la práctica, en una
misma epidemia de dengue coexisten factores del huésped
y factores del virus, así como factores epidemiológicos
o ambientales.
Cuando el virus es
introducido en la piel, la primera célula diana es la
célula dendrítica presente en la epidermis (Palucka,
2000; Kwan et al., 2005), principalmente las células de
Langerhans, que se activan y presentan el virus al
linfocito T. De igual manera, los virus que invadieron
la sangre son identificados por los monocitos y células
endoteliales, que también cumplen la función
presentadora. Los primeros linfocitos en activarse son
los CD4 y posteriormente los CD8, con liberación de
citoquinas (Cardier et al., 2005).
La respuesta
inmunológica del huésped puede ser protectora (y
conducir a la curación) o patogénica expresada por una "disregulación"
que se caracteriza por una producción excesiva de
citoquinas, así como cambio de la respuesta tipo TH1 a
TH2 (Mabalirajan et al., 2005) e inversión del índice
CD4 / CD8. El derrame excesivo de citoquinas produce un
aumento de la permeabilidad vascular que se traduce en
una extravasación de plasma, que es la alteración
fisiopatológica fundamental del dengue, mediante la cual
se escapa agua y proteínas hacia el espacio
extravascular y se produce la hemoconcentración y – a
veces – choque hipovolémico (Basu, 2008).
La infección viral
induce apoptosis de linfocitos T en los primeros días de
la infección que de acuerdo a su intensidad puede
influir favorablemente en la desaparición del virus o
puede provocar la lisis de grandes cantidades de esas
células y disminuir transitoriamente la competencia
inmunológica del paciente, así como provocar daños en
otras células y tejidos del huésped, tales como los
endotelios, hepatocitos, miocardiocitos, neuronas,
células tubulares renales, y otras, lo cual podría
explicar la afectación de muchos órganos durante esta
infección (Limonta et al., 2007). La trombocitopenia se
produce por destrucción de plaquetas en sangre
periférica por un mecanismo inmuno-mediado. Los
sangramientos durante el dengue no están en relación
directa con la intensidad de la trombocitopenia (Gomber
et al., s. d.), pues se producen por un conjunto de
factores (Schexneider & Reedy, 2005). Las causas de los
sangramientos en el dengue son múltiples (Srichaikul &
Nimmannitya, 2000) incluidos los vasculares y algunas
alteraciones de la coagulación por acción cruzada de
algunos anticuerpos antivirales contra el plasminógeno y
otras proteínas, así como un disbalance entre los
mecanismos de la coagulación y los de la fibrinolisis.
Dengue es una sola
enfermedad
La infección por dengue
puede ser clínicamente inaparente y puede causar una
enfermedad de variada intensidad que incluye desde
formas febriles con dolores en el cuerpo y con mayor o
menor afectación del organismo hasta cuadros graves de
choque y grandes hemorragias. Hasta ahora se ha aceptado
que la diferencia principal entre el dengue clásico o
fiebre del dengue (FD) y la fiebre hemorrágica dengue (FHD)
no son precisamente los sangramientos sino la
extravasación de plasma, en particular cuando tiene
expresión y repercusión clínica porque se expresa en
aumento significativo del hematocrito y por colección de
líquido en cavidades serosas, tales como derrame
pleural, ascitis y derrame pericárdico.
El espectro clínico del
dengue tan variado nos explica la diversidad de cuadros
clínicos que podemos encontrar en una misma familia o
población durante un brote epidémico, pues algunos
pacientes (quizás la mayoría) estarán sólo ligeramente
afectados y – erróneamente – ni siquiera procuraran los
servicios médicos, otros tendrán síntomas escasos (oligosintomáticos)
y otros estarán muy afectados, con gran postración y
quizás con una evolución desfavorable, deterioro clínico
y muerte, a veces en pocas horas. Cada uno de los cuatro
virus del dengue puede producir cualquier cuadro clínico
del referido espectro.
También existen las
formas clínicas que por no ser tan frecuentes se les
llama "atípicas" que resultan de la afectación
especialmente intensa de un órgano o sistema:
encefalopatía, miocardiopatía o hepatopatía por dengue,
así como la afectación renal con insuficiencia renal
aguda y otras que también se asocian a mortalidad
(Martínez, 2005).
El dengue es una
enfermedad muy dinámica, a pesar de ser de corta
duración (no más de una semana en casi el 90% de las
veces). Su expresión puede modificarse con el paso de
los días y puede también agravar de manera súbita, por
lo cual el enfermo necesita que el medico lo atienda de
modo repetido, preferentemente todos los días. El curso
de la enfermedad del dengue pasa por tres etapas
clínicas: la etapa febril – la única para la inmensa
mayoría de los enfermos –, la etapa critica y la etapa
de recuperación (Figura 2).
La etapa febril es
variable en su duración y se asocia a la presencia del
virus en sangre (viremia). Como en otras enfermedades,
la evolución hacia la curación pasa por la caída de la
fiebre y durante la misma el enfermo va a tener
sudoración, falta de fuerzas o algún decaimiento, todo
de tipo transitorio, pero habitualmente el propio
paciente se percata que evoluciona hacia la mejoría.
Otras veces, la caída de la fiebre se asocia al momento
en que el paciente agrava, y la defervescencia anuncia,
por tanto, el inicio de la etapa critica de la
enfermedad.
Esto es característico
del dengue: el primer dia afebril es el dia de mayor
riesgo de presentar complicaciones. La etapa critica
coincide con la extravasación de plasma (escape de
líquidos desde el espacio intravascular hacia el
extravascular) y su expresión mas temida es el choque,
con frialdad de los tegumentos, pulso fino, taquicardia
e hipotensión. A veces, con grandes hemorragias
digestivas asociadas, así como afectación de hígado y
quizás de otros órganos. El hematocrito se eleva en esta
etapa y las plaquetas – que ya venían descendiendo –
alcanzan sus valores más bajos. En la etapa de
recuperación generalmente se hace evidente la mejoría
del paciente, pero en ocasiones existe un estado de
sobrecarga líquida, así como alguna infección bacteriana
sobreañadida.
Cuadro clinico
Generalmente la primera
manifestación clínica es la fiebre de intensidad
variable, aunque puede ser antecedida por diversos
pródromos. La fiebre se asocia a cefalea y vómitos, así
como dolores en el cuerpo que es el cuadro de "dengue
clásico" mejor llamada fiebre dengue (FD). En los niños,
es frecuente que la fiebre sea la única manifestación
clínica o que la fiebre este asociada a síntomas
digestivos bastante inespecíficos. La fiebre puede durar
de 2 a 7 días y asociarse a trastornos del gusto
bastante característicos. Puede haber enrojecimiento de
la faringe aunque otros síntomas y signos del aparato
respiratorio no son frecuentes ni importantes. Puede
existir dolor abdominal discreto y diarreas, esto último
más frecuente en los pacientes menores de dos años y en
los adultos.
Secuencia de los
signos clinicos en el diagnostico de las formas clínicas
del dengue
Identificar la
secuencia de las manifestaciones clínicas y de
laboratorio es muy importante para diferenciar el dengue
de otra enfermedad que pudiera tener semejantes
alteraciones pero en distinto orden de presentación (leptospirosis,
meningococemia, influenza, sepsis, abdomen agudo y
otras) y, además, constituye la única posibilidad de
detectar precozmente cual es el paciente de dengue que
puede evolucionar o está ya evolucionando hacia la forma
clínica grave de dengue hemorrágico y choque por dengue.
En los primeros días aparece exantema en un porcentaje
variable de los pacientes; no se ha demostrado que el
exantema sea un factor de pronóstico.
Las manifestaciones
referidas predominan al menos durante las primeras 48
horas de enfermedad y pueden extenderse durante algunos
días más en la que pudiéramos considerar como la
ETAPA FEBRIL de la enfermedad, durante la cual no
es posible conocer si el paciente va a permanecer con
síntomas y signos de dengue clásico todo el tiempo y va
a evolucionar a la curación espontánea o si es apenas el
comienzo de un dengue grave, con choque y grandes
sangrados.
Entre el 3º y 6º día
para los niños, y entre el 4º y 6º día para los adultos
(como período más frecuente pero no exclusivo de los
enfermos que evolucionan al dengue grave, la fiebre
desciende, el dolor abdominal se hace intenso y
mantenido, se constata derrame pleural o ascítico, los
vómitos aumentan en frecuencia y comienza la ETAPA
CRITICA de la enfermedad, por cuanto es el momento
de mayor frecuencia de instalación del choque. También
en esta etapa se hace evidente la hepatomegalia. La
presencia de signos de alarma es muy característico del
transito a esta etapa y anuncian complicaciones tales
como el choque (Rigau & Laufer, 2006).
El hematocrito comienza
siendo normal y va ascendiendo a la vez que los estudios
radiológicos de tórax o la ultrasonografía abdominal
muestran ascitis o derrame pleural derecho o bilateral.
La máxima elevación del hematocrito coincide con el
choque. El recuento plaquetario muestra un descenso
progresivo hasta llegar a las cifras más bajas durante
el día del choque para después ascender rápidamente
y normalizarse en pocos días. El choque se presenta con
una frecuencia 4 ó 5 veces mayor en el momento de la
caída de la fiebre o en las primeras 24 horas de la
desaparición de ésta que durante la etapa febril.
Existen signos de
alarma que anuncian la inminencia del choque, tales
como el dolor abdominal intenso y mantenido, los vómitos
frecuentes, la somnolencia y/o irritabilidad, así como
la caída brusca de la temperatura conducente a
hipotermia a veces asociada a lipotimia. Estos signos
identifican precozmente la existencia de una pérdida de
líquidos hacia el espacio extravascular que – por tener
un volumen exagerado y producirse de manera súbita – el
paciente difícilmente podrá compensar o no podrá
compensar por sí solo. Por tanto, los signos de alarma
indican el momento en el cual el paciente puede ser
salvado si recibe tratamiento con soluciones
hidroelectrolíticas en cantidades suficientes para
reponer las perdidas producidas por la extravasación de
plasma, a veces agravada por pérdidas al exterior
(sudoración, vómitos, diarreas).
No tienen que estar
presente, de inicio, todos los signos clínicos de
choque. Basta constatar el estrechamiento de la tensión
arterial (TA) diferencial o presión del pulso
(diferencia de 20 mmHg o menos entre la TA máxima o
sistólica y la mínima o diastólica), la cual
generalmente ha sido precedido por signos de
inestabilidad hemodinámica (taquicardia, frialdad,
llenado capilar enlentecido, entre otros). Por tanto, no
es necesario esperar la hipotensión para diagnosticar
choque (Martínez & Velázquez, 2002).
Los signos de choque la
mayoría de las veces tienen duración de algunas horas.
Cuando el choque se hace prolongado o recurrente, o sea,
se prolonga más de 12 ó 24 horas y excepcionalmente más
de 48 horas, se aprecian en el pulmón imágenes
radiológicas de edema intersticial a veces semejando
lesiones neumónicas. Más adelante puede instalarse un
síndrome de dificultad respiratoria por edema pulmonar
no cardiogénico, con ensombrecimiento del pronóstico.
Después de la etapa
crítica, el enfermo pasa un tiempo variable en la ETAPA
DE RECUPERACIÓN que también requiere de la atención
médica pues durante este período es que el paciente debe
eliminar fisiológicamente el exceso de líquidos que se
había extravasado hasta normalizar todas sus funciones
vitales; en el niño y el adulto sano esta diuresis
aumentada es bien tolerada, pero hay que vigilar
especialmente a cardiópatas, nefrópatas o personas
ancianas. Debe vigilarse también una posible coinfección
bacteriana, casi siempre pulmonar, así como la aparición
del llamado exantema tardío (10 días y después). Algunos
pacientes adultos se mantienen muchos días con astenia y
algunos refieren bradipsiquia durante semanas.
Exámenes de
laboratorio clínico y de imágenes
Es probable que el
médico que atiende un paciente con FD indique un
recuento leucocitario en busca de la frecuente
leucopenia, la cual puede ser intensa hasta mostrar
menos de 1.000 leucocitos x mm cúbico. La fórmula
diferencial hará evidente la neutropenia propia de la
fase inicial de la enfermedad, algunas células en banda
y linfocitos atípicos. El hematocrito y el recuento
plaquetario serán los exámenes de laboratorio clínico
indispensables en el paciente que se sospeche pueda
evolucionar hacia el dengue grave, con extravasación de
líquidos, choque y hemorragias, aunque su realización no
es estrictamente necesaria durante el seguimiento del
caso febril sospechoso de dengue si no hay sangrados
espontáneos o –al menos- tenga una prueba del lazo
positiva. Los enfermos que requieren hematocritos y
recuentos plaquetarios, generalmente los necesitan
seriados durante varios días.
No obstante, el
recuento leucocitario > 6000 células/mm3 ha
sido factor asociado a la progresión del enfermo al SCD,
al menos en adultos (Harris et al., 2003). En Rio de
Janeiro, en el año 2002, los resultados de laboratorio
demostraron la importancia de la leucocitosis y la
hemoconcentración como indicadores pronósticos por la
frecuencia de estas alteraciones en los enfermos que
luego fallecieron, así como las elevaciones en las
transaminasas, principalmente de TGO (Azevedo et al.,
2002).
El estudio del paciente
debe completarse según el cuadro clínico, las
posibilidades del lugar y el tipo de atención que esté
recibiendo: ambulatoria o con hospitalización, en este
segundo caso puede incluir la realización de
coagulograma completo, eritrosedimentación, proteínas
totales, ionograma, gasometría, urea, creatinina,
transaminasas u otras enzimas en sangre que expresen
citólisis hepática (Villar-Centeno et al., 2008), así
como medulograma, si fuera necesario.
Para el diagnóstico
diferencial (Bruce et al., 2005; Wilder-Amith et al.,
2004) el médico – en determinados casos – puede requerir
del hemocultivo, la gota gruesa, estudio del líquido
cefalorraquídeo (citoquímico y bacteriológico) y otras
pruebas más específicas. Los estudios radiológicos de
tórax y la ultrasonografía abdominal son muy útiles en
el dengue hemorrágico, así como el electrocardiograma y
el ecocardiograma si se considera una posible afectación
miocárdica. Con este último se puede identificar un
derrame pericárdico, pero también algo mas importante:
una contractilidad miocárdica disminuida que sea
expresión de miocarditis por dengue.
El estudio radiológico
de tórax (vistas anteroposterior y lateral) permite
conocer la presencia de derrame pleural, así como
cardiomegalia u otra alteración torácica. En la última
década, la utilización de estudios sonográficos ha
permitido la identificación temprana de ascitis, derrame
pleural y pericárdico, así como el engrosamiento de la
pared de la vesícula biliar por edema de la pared, todos
los cuales son signos de extravasación de líquidos, así
como el diagnostico de acúmulos de liquido en las áreas
perirenales que han sido asociadas al choque por dengue
y que no tienen otra explicación que la propia fuga
capilar, en esta ocasión hacia el espacio
retroperitoneal (Setiawan et al., 1998; Venkata et al.,
2005).
¿Como se confirma la
infeccion por dengue?
Se dispone de la
posibilidad del cultivo y aislamiento de virus dengue a
partir de la sangre de los pacientes durante la etapa
febril. Este método sigue siendo la regla de oro pero
resulta costoso y trabajoso, por lo cual no es aplicable
a la mayoría de los pacientes. Tampoco abundan los
laboratorios de virologia con capacidad de cultivo y
aislamiento. Mas factible resulta la aplicación de
técnicas de biología molecular para la detección del
genoma viral. Se utiliza la reacción en cadena de la
polimerasa (PCR) para identificar el serotipo viral y
también la carga viral, en este caso utilizando el
llamado PCR en tiempo real (Guzmán & Kourí, 2004). Hasta
aquí los métodos de mayor confiabilidad, aunque no son
los mas utilizados (Figura 3).
Con mucho, las técnicas
de diagnostico serológico son las más utilizadas
internacionalmente, particularmente aquéllas para
determinar la inmunoglobulina M específica de dengue (IgM)
y la inmunoglobulina G (IgG) mediante ELISA u otros
métodos. El estudio serológico para IgM no debe
indicarse antes del 5to día o preferentemente a partir
del 6to día. No constituye, por tanto, una ayuda al
médico de asistencia para decidir conductas, pues el
paciente puede agravar a partir del 3to ó 4to día. No
obstante, es importante indicar estos estudios
serológicos, pues el resultado de laboratorio
completa el trípode diagnóstico junto con la clínica y
la epidemiología. Las pruebas de laboratorio para
identificar antígenos virales, en particular para
identificar alguna de las proteínas no estructurales del
virus dengue ya existen (determinación de antígenos NS1)
y están en proceso de validación e introducción en la
práctica. Son especialmente útiles en los primeros
cuatro días de la etapa febril de la enfermedad.
Criterios de
laboratorio para la confirmación del diagnóstico (WHO,
1997)
Los criterios de
laboratorio para el diagnóstico son los siguientes (debe
estar presente por lo menos uno de ellos):
* Aislamiento del
virus del dengue del suero, el plasma, los leucocitos
o las muestras de autopsia.
* Comprobación de un
aumento al cuádruplo de los títulos recíprocos de
anticuerpos IgG o IgM contra uno o varios antígenos
del virus del dengue en muestras séricas pareadas.
* Demostración del
antígeno del virus del dengue en tejidos de autopsia
mediante pruebas de inmunoquímica o
inmunofluorescencia o en muestras séricas mediante
técnicas de inmunoensayo.
* Detección de
secuencias genómicas víricas en el tejido de la
autopsia, el suero o las muestras de líquido
cefalorraquídeo por reacción en cadena de la
polimerasa (RCP).
Aunque no se considera
diagnóstico de confirmación, la elevación de IgM
específica de dengue, a partir del 6to día de la
enfermedad, contribuye al diagnóstico del caso clínico y
a la vigilancia epidemiológica.
Clasificación del
dengue
Durante tres décadas,
la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha reconocido
y recomendado la clasificación del dengue en: fiebre del
dengue (FD), fiebre hemorrágica dengue (FHD) con o sin
síndrome de choque por dengue (SCD). Para considerar que
un enfermo es un caso de FD (o dengue clásico), el
enfermo debe presentar fiebre y dos síntomas de los
siguientes: cefalea, dolor retroocular, dolores
osteomioarticulares, exantema, leucopenia y algún
sangrado (WHO, 1997).
La fiebre hemorrágica
del dengue requiere la presencia de los cuatro criterios
siguientes: a) fiebre (o haber presentado fiebre en la
semana), algún sangramiento espontáneo – casi siempre
petequias, u otro – o , por lo menos, tener positiva la
prueba del lazo, c) trombocitopenia menor de 100000 por
mm cúbico, y d) extravasación de plasma, evidenciada por
elevación del 20% del hematocrito, o por la disminución
del 20% del hematocrito después de la etapa critica, o
por la demostración de derrame pleural, ascitis o
derrame pericárdico mediante estudios de imágenes, casi
siempre la Sonografía (Organización Panamericana de la
Salud, 1995).
En los últimos años se
han publicado artículos (Balmaseda et al., 2005; Setiati
et al., 2007) que cuestionan la utilidad de esta
clasificación, por considerarla rígida, demasiado
dependiente de resultados de laboratorio y no inclusiva
de enfermos de dengue con otras formas de gravedad,
tales como la afectación particular del Sistema Nervioso
Central (encefalitis), del corazón (miocarditis) o del
hígado (hepatitis grave). Tampoco era útil para el
manejo clínico de los enfermos. Por tal razón, el TDR/OMS
(Programa de Adiestramiento e Investigación en
Enfermedades Transmisibles de la Organización Mundial de
la Salud) auspició un estudio internacional, llamado
DENCO (Dengue Control), uno de cuyos componentes era de
clínica y su objetivo principal era obtener información
de un numero elevado de enfermos con dengue confirmado,
y encontrar una forma mejor de clasificarlos, así como
identificar cuales serían los signos de alarma que
fueran útiles para mejorar el protocolo de manejo de
casos de dengue.
Se obtuvo información
clínica de casi 2.000 enfermos con dengue confirmado,
procedentes de siete países de dos continentes. El
estudio concluyó que de 18 a 40% de los casos no podían
ser clasificados mediante la actual Clasificación de la
OMS, y más de 15% de casos con choque tampoco podían ser
clasificados como casos graves de dengue, porque no
cumplían con alguno de los criterios para ser
considerado caso de FHD/SCD. El estudio también tuvo
otro resultado consistente en la propuesta de una
clasificación binaria de la enfermedad: DENGUE y DENGUE
SEVERO.
Los criterios de DENGUE
SEVERO fueron los siguientes: a) Extravasación severa de
plasma , expresada en Choque hipovolémico, y/o por
dificultad respiratoria debida al exceso de líquidos
acumulado en el pulmón. b) Hemorragias severas, según
criterio del médico tratante, y c) la afectación de
órganos: hepatitis severa por dengue (transaminasas
superiores a 1000 unidades), encefalitis por dengue o la
afectación grave de otros órganos, como la miocarditis
por dengue. Estos criterios de severidad tuvieron 95% de
sensibilidad y 97% de especificidad (Figura
4).
El estudio DENCO
también permitió identificar algunos signos y síntomas
que estaban presentes en los enfermos un dia antes de
agravar. Estos signos de alarma permiten identificar
tempranamente el enfermo de dengue que va a evolucionar
a Dengue Severo y – sobretodo – permite al médico
iniciar de manera precoz el tratamiento con reposición
de líquidos por vía intravenosa y, de esa manera,
mejorar el pronóstico del enfermo. El dolor abdominal o
el dolor referido a la palpación de abdomen fue un
factor de riesgo significativo para adultos y niños, así
como el sangramiento de mucosas y la trombocitopenia
menor de 10.000 x mm cúbico. En el adulto, otros signos
de alarma fueron la letargia –entendida como
somnolencia-, a veces alternando con irritabilidad, la
hipoalbuminemia y el hematocrito elevado. También en
adultos resultó significativa la presencia de cualquier
condición clínica precedente, o sea, la comorbilidad (Jaenisch
T, Wills B. Results from the DENCO study. TDR/WHO Expert
Meeting on Dengue Classification and Case Management.
Implications of the DENCO study. WHO, Geneve, Sep 30-Oct
1/2008).
Esta nueva
clasificación tiene un riguroso soporte científico y
coincide, a grandes rasgos, con los criterios de los
clínicos expertos en dengue en nuestra Región, pero
necesita ser validada en la práctica, por lo cual el
acuerdo tomado en la sede de la Organización Mundial de
la Salud fue aplicarla durante un nuevo período en un
numero mayor de países para conocer su utilidad y
factibilidad en situaciones de endemicidad de dengue y
durante epidemias de la enfermedad, tanto en hospitales
como en unidades de Atención Primaria de Salud.
Datos-clave para el
tratamiento de enfermos con dengue
Es incorrecto decir que
el dengue y dengue severo no tienen tratamiento. La
carencia de una droga antiviral u otro medicamento
específico puede ser sustituida exitosamente por la
aplicación de un conjunto de conocimientos que
permite la clasificación de los pacientes según
sus síntomas y etapa de la enfermedad, así como el
reconocimiento precoz de los signos de alarma que
anuncian la inminencia del choque y permite al médico
"ir por delante" de las complicaciones y decidir las
conductas terapéuticas más adecuadas (Martínez,
2006).
Todo paciente febril
debe ser interrogado con pensamiento clínico y
epidemiológico, y precisar la duración de los síntomas,
a partir del primer día con fiebre; además, debe
hacérsele un examen físico, para diagnosticar otras
causas de fiebre que también concurren durante las
epidemias de dengue. Son cuatro las preguntas que un
medico debe hacerse frente a un paciente sospechoso de
dengue: A) ¿tiene dengue?, B) ¿tiene sangramiento,
alguna comorbilidad o signos de alarma?, C) ¿está en
choque?
Las respuestas a esas
preguntas permiten clasificar al paciente en uno de
cuatro grupos (A, B y C) y decidir conductas:
* enviarlo a casa con
orientaciones y tratamiento ambulatorio (grupo A),
* hospitalización
para una estrecha observación y tratamiento médico
(grupo B)
* tratamiento
intensivo urgente (grupo C).
Grupo A – pacientes
que pueden ser enviados a su hogar
Son pacientes que
pueden tolerar volúmenes adecuados de líquido por la
boca, mantienen buena diuresis, no tienen signos de
alarma, particularmente durante la defervescencia. A los
pacientes ambulatorios se les debe ver todos los días en
busca de signos de alarma hasta que se encuentren fuera
del período crítico (al menos dos días después de la
caída de la fiebre). Debe orientárseles guardar reposo
en cama, ingerir líquidos (Harris et al., 2003) en
abundante cantidad (más de cinco vasos de tamaño
promedio para adultos o lo correspondiente a niños) de
leche, jugos de frutas. El agua sola no es suficiente
para reponer las perdidas de electrolitos asociadas a la
sudoración, vómitos u otras pérdidas. Para aliviar los
dolores del cuerpo y bajar la fiebre, puede indicarse
paracetamol (nunca más de 4 g por día para los adultos y
a la dosis de 10-15 mg x Kg de peso x día en niños), así
como aplicar agua en la piel con esponjas hasta hacer
descender la temperatura. No dar aspirina ni
antiinflamatorios no esteroideos. Debe educarse al
paciente y a su familia respecto a los signos de alarma
que deben ser vigilados para acudir prontamente al
medico, particularmente al momento de la caída de a
fiebre (Azevedo et al., 2002), tales como dolor
abdominal, vómitos frecuentes y somnolencia, así como el
sangrado de mucosas, incluido el sangramiento excesivo
durante la menstruación.
Grupo B – pacientes
que deben ser internados en un hospital para mejor
observación y tratamiento
Son los pacientes con
cualquiera de las siguientes manifestaciones:
Signos de alarma
Condiciones médicas co-existentes
-condiciones que pueden hacer mas complicado el dengue o
su manejo, tales como: estado de gestación, edades
extremas de la vida (menores de un año y ancianos,
obesidad, diabetes mellitus, enfermedades hemolíticas
crónicas y cualquier enfermedad crónica. o pacientes que
reciben tratamiento mantenido con anticoagulantes o
corticoides, así como circunstancias sociales tales como
vivir sólo, o vivir muy distante de la unidad de salud
sin medio de transportación confiable.
Plan de acción con los
pacientes que tienen signos de alarma: Iniciar
reposición de líquidos por vía intravenosa (IV)
utilizando soluciones cristaloides, como solución salina
isotónica al 0.9%, u otra (Dung et al., 1999; Wills et
al., 2005). Comenzar por 5-7 ml x Kg x hora y
posteriormente mantener la dosis o disminuirla de
acuerdo a la respuesta clínica del paciente. Si fuera
posible, tomar una muestra de sangre para hematocrito
antes de iniciar la reposición de líquidos por Bay IV y
después repetir el hematocrito periódicamente.
Administrar la cantidad mínima necesaria para mantener
la adecuada perfusión y una diuresis adecuada (0.5 ml x
kg x hora). Habitualmente se necesita continuar esta
administración de líquidos por vía IV durante 48 horas.
Si hay empeoramiento clínico o elevación del
hematocrito, aumentar la dosis de cristaloides IV a 10
ml x kg de peso x hora hasta la estabilización del
paciente o hasta su remisión a una unidad de Cuidados
Intensivos (UCI).
Plan de acción
para los pacientes sin signos de alarma
Estimularlos a ingerir
abundante cantidad de líquidos por la boca, mantener
reposo en cama y vigilar la evolución de los síntomas de
dengue y de los signos propios de cualquier otra
enfermedad que padezca (comorbilidad). Si no puede
ingerir líquidos, iniciar tratamiento de reposición de
líquido por vía IV utilizando solución salina al 0.9%,
con o sin dextrosa, a una dosis de mantenimiento. Debe
monitorearse la temperatura, el balance de ingresos y
perdidas de líquidos, la diuresis y la aparición de
cualquier signo de alarma, así como la elevación
progresiva del hematocrito asociada a la disminución
progresiva del recuento plaquetario en tiempo
relativamente corto.
Grupo C – Pacientes
que requieren tratamiento de emergencia y cuidados
intensivos porque tienen dengue severo
El plan de acción
consiste en el tratamiento del choque mediante
resucitación con aporte por vía IV de soluciones
cristaloides a 10-20 ml x kg x hora en la primera hora y
re-evaluar la condición del paciente (signos vitales,
tiempo de llenado capilar, hematocrito, diuresis) y
decidir –en dependencia de a situación- reducir
progresivamente la cantidad de líquidos, si es que el
paciente evidencia mejoría, o repetir un segundo bolo de
cristaloides si los signos vitales son aun inestables –
y si el hematocrito se ha elevado –, lo cual sugiere que
el choque persiste La cantidad de solución cristaloide
ahora transfundida puede ser de 20 ml x kg x hora. Si se
obtiene mejoría en el estado del paciente, reducir la
cantidad de líquidos progresivamente. De lo contrario,
considerar la posibilidad de utilizar una dosis de
coloide. Si el hematocrito desciende y el paciente
mantiene el estado de choque, pensar en que se ha
producido una hemorragia, casi siempre digestiva, e
indicar transfusión de glóbulos rojos. Los pacientes con
choque por dengue deben ser monitoreadas frecuentemente
hasta que el periodo de peligro haya pasado. Debe
mantenerse un cuidadoso balance de todos los líquidos
que recibe y pierde. Los pacientes con dengue severo
deben ser atendidos en un lugar donde reciban cuidados
intensivos (Ranjit et al., 2005; Shann, 2005).
Complicaciones y
formas graves e inusuales de dengue
El choque por dengue
está presente en la inmensa mayoría de los enfermos que
agravan y fallecen, como causa directa de muerte o dando
paso a complicaciones tales como: hemorragias masivas,
coagulación intravascular diseminada, edema pulmonar no
cardiogénico, fallo múltiple de órganos (síndrome de
hipoperfusión-reperfusión). Más que complicaciones del
dengue se trata de complicaciones del choque prolongado
o recurrente. Pevenir el choque o tratarlo precoz y
efectivamente significa prevenir las demás
complicaciones de la FHD y evitar la muerte.
En los enfermos con
dengue es frecuente que exista alguna afectación
hepática, generalmente recuperable. También puede
existir alguna afectación miocárdica – particularmente
en adultos –, con poca expresión electrocardiográfica.
Con menor frecuencia ocurre la afectación renal y
neurológica. No obstante, algunos enfermos de dengue
pueden manifestar especial afectación de un órgano o
sistema por lo que se les han llamado "formas
clínicas de dengue a predominio visceral" en ocasiones
asociadas a extrema gravedad y muerte. Por su relativa
poca frecuencia también se les ha llamado "formas
atípicas de dengue", a veces asociadas a una determinada
predisposición individual u otra enfermedad previa o
coexistente (infecciosa o no infecciosa). Durante una
epidemia es posible que se presente alguno de estos
casos: hepatitis o hepatopatía, conducente a fallo
hepático agudo (Shah, 2008), encefalitis o
encefalopatía, expresada frecuentemente en afectación de
la conciencia (coma) a veces también con convulsiones,
miocarditis o miocardiopatía, manifestada en
hipocontractilidad miocárdica con disminución de la
fracción de eyección del ventrículo izquierdo y posible
fallo cardíaco, así como nefritis o nefropatía que puede
ser causa de fallo renal agudo o puede afectar
selectivamente a la función de reabsorción propia del
tubuli renal distal y de esa manera contribuir al
aumento de líquido del espacio extravascular.
Prevención
Se requiere de
educación sanitaria a la población y reordenamiento
ambiental, con participación comunitaria y
multisectorial (Pérez-Guerra et al., 2005; Sánchez et
al., 2008). Las medidas de prevención están relacionadas
con el control del vector: evitar los criaderos
destruyendo los recipientes de agua inservibles
(neumáticos usados, latas, botellas, etc), así como
cubriendo y protegiendo los recipientes de agua para el
consumo (tanques y otras vasijas), modificar el cultivo
de plantas en recipientes con agua a los cuales puede
echárseles arena o tierra, y evitar aguas estancadas
peridomiciliares. Pueden utilizarse larvicidas químicos
(temephos) o biológicos en tanques y demás recipientes
con agua. Los insecticidas contra mosquitos adultos (adulticidas)
solamente tienen justificación durante epidemias o para
interrumpir la transmisión cuando existen altos niveles
de infestación, pero siempre asociadas a las medidas
educacionales anteriormente referidas (Espinoza-Gómez et
al., 2002).
¿Vacunas contra el
dengue?
No existe hasta el
presente una vacuna contra el dengue que sea eficaz,
segura y de bajo costo. La complejidad de su desarrollo
ha dependido de que se trata de cuatro diferentes virus,
con alguna evidencia de protección cruzada pero...
interferencia entre los virus vacunales cuando son co-administrados,
el propio carácter complejo de la enfermedad con amplio
rango de severidad, la no existencia de un modelo
animal, el insuficiente conocimiento de la enfermedad
severa en el individuo previamente infectado y el
desconocimiento de los marcadores moleculares de
virulencia (Hatch et al., 2008).
La vacuna debe ser
tetravalente, por lo cual el primer gran problema ha
sido identificar cuatro inmunógenos que den una
respuesta inmunológica balanceada que resulte protectora
contra los cuatro virus simultáneamente. Existe, además,
el peligro teórico que una vacuna contra el dengue
pudiera potencialmente causar el dengue severo en los
vacunados, debido al fenómeno de inmunoamplificación
conocido como ADA.
A pesar de lo anterior,
ha existido progreso significativo en el desarrollo de
candidatos vacunales en los últimos años que constituyen
una promesa de que en tiempo relativamente corto se
pueda disponer comercialmente de una vacuna. Se trabaja
en vacunas con virus vivos atenuados, distintos tipos de
virus quiméricos, como fiebre amarilla/dengue (Monath et
al., 2002) y dengue/dengue, entre otros, virus completo
inactivado, vacunas DNA y vacunas de subunidades. Al
menos siete de estos de estos proyectos están ya en
ensayos clínicos fase II y otros proyectos se encuentran
en Fase Preclínica, evaluando candidatos vacunales en
primates. No obstante, se considera que hasta el año
2015 o 2016 no se obtendrá el primer licenciamiento para
la utilización de vacunas contra el dengue (Hombach J.
Revised dengue classifications: implications for vaccine
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Recibido em 3.11.2008 e
aceito em 4.11.2008.
emartinez@infomed.sld.cu /
ericm@ipk.sld.cu
Eric Martínez Torres
es doctor en Ciencias y médico, especialista de segundo
grado en Pediatría. Miembro titular de la Academia de
Ciencias de Cuba, de la Asociación Panamericana de
Infectología (API) y de la Asociación Cubana de
Educadores de la Salud. Es miembro del Grupo de Expertos
de Dengue de la Organización Panamericana de la Salud
(OPS) y de la Organización Mundial de la Salud (OMS). @
